Markery nowotworowe [historia i autorzy]

Markery nowotworowe (inaczej: znaczniki nowotworowe) – specyficzne substancje obecne we krwi, moczu bądź w wycinkach tkanek pacjenta, których identyfikacja wymaga analiz wykraczających poza typowe testy diagnostyczne używane w onkologii. Badanie ich rodzaju oraz stężenia ułatwia postawienie diagnozy, ocenę ryzyka i długookresowe monitorowanie stanu zdrowia chorego. Pomiar może być dokonany za pomocą różnorodnych technik, przystosowanych do badania próbek DNA, RNA, białek, całych komórek oraz tkanek. Antygen nowotworowy jest pojęciem bliskoznacznym, ale o węższym znaczeniu. O zmianach w przebiegu choroby nowotworowej świadczą również charakterystyczne odchylenia powszechnie stosowanych wskaźników.

Spis treści

Zastosowania

Markery nowotworowe mogą być wytwarzane zarówno bezpośrednio przez komórki guza jak i przez komórki zdrowe, które w ten sposób odpowiadają na przebiegający w organizmie proces patofizjologiczny. Ich znaczenie w leczeniu nowotworów różni się w zależności od tego, jaka substancja jest rozważana. Można wyróżnić sześć podstawowych zastosowań:

  • Określanie ryzyka (możliwość oszacowania indywidualnego prawdopodobieństwa rozwinięcia choroby nowotworowej)
  • Badania przesiewowe (wykorzystanie w szeroko zakrojonych programach prewencji i wczesnego wykrywania raka)
  • Diagnostyka różnicowa (specyficzność tkankowa substancji ułatwia identyfikację choroby)
  • Przewidywanie skutków terapii (wykrycie potencjalnych celów terapeutycznych)
  • Prognoza (określenie szansy na wyleczenie i szacowanej długości trwania życia)
  • Monitoring stanu zdrowia pacjenta (nagłe skoki stężenia związków świadczą np. o postępach choroby lub ryzyku nawrotu)

Metodologia badań

Zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach (Evidence-Based Medicine: EBM) celowość użycia danego wskaźnika musi być potwierdzona wiarygodnymi badaniami klinicznymi. Eksperci z American Society of Clinical Oncology zaproponowali pięciopunktową skalę oceny wiarygodności metod diagnostycznych (tzw. LOE - Levels of Evidence) , która spotkała się z ogólną akceptacją środowiska. Najważniejsze wnioski z tego opracowania przedstawiono poniżej.

Kryteria stosowalności markerów nowotworowych w praktyce klinicznej:

  1. Jasno sformułowany cel badania
  2. Wyraźna różnica pomiędzy wynikiem uznanym za negatywny a wynikiem pozytywnym
  3. Nie budząca wątpliwości zależność między wynikiem badania a przewidywanym zdarzeniem

Istnieje wiele zjawisk, które mogą przyczynić się do wypaczenia ostatecznego wskazania. Na świecie podejmuje się wiele starań, aby unikać takich wypadków:

  • Aby uniknąć tzw. „efektu haka” (low/high dose hook effect), mogącego znacząco zaniżać ocenę parametru, przeprowadza się próby przy różnych rozcieńczeniach substratu
  • Przy potrzebie wielokrotnego powtarzania tego samego badania u jednego pacjenta należy stosować za każdym razem identyczny zestaw odczynników. Umożliwia to przypisanie osobom unikalnego identyfikatora: w Ameryce tę rolę spełnia Social Security Number, a np. w Bahrajnie - Civil Personal Record (CPR).
  • Zewnętrzne systemy oceny jakości dla pracowni laboratoryjnych umożliwiają utrzymanie jednakowych standardów wykonywania analiz. Dostępne są również specjalne przeliczniki, które umożliwiają porównanie wyników badania opisanego w różnych skalach.
  • Istnieją reguły określające częstość wykonywania badań w zależności od stanu zdrowia chorego:
    • Co najmniej jednokrotne oznaczenie przed rozpoczęciem leczenia.
    • Po leczeniu radykalnym monitorowanie przez pierwsze 3 lata co 2-3 miesiące; po tym okresie co 6 miesięcy.
    • W przypadku stwierdzenia wzrostu miana określonych markerów, monitorowanie powinno być dokonywane co 2–4 tygodnie, a nawet częściej.
    • W czasie chemioterapii oznaczenie powinno dokonywać się przed każdym kursem leczenia oraz w przypadku zmiany metody leczenia, przed jej dokonaniem.
    • W czasie radioterapii – w połowie leczenia oraz po jego zakończeniu.

Farmakogenomika

Farmakogenomika to dział nauki z pogranicza farmakologii i genetyki zajmujący się badaniem wpływu genomu danej osoby na reakcję organizmu przy podaniu określonego leku. Polimorfizm genów osobnika może predysponować (bądź stanowić przeciwwskazanie) do konkretnej terapii antynowotworowej, z powodu różnic w metabolizmie substancji chemicznych. Najbardziej znane przykłady zależności izozym-efekt terapeutyczny to:

  • dehydrogenaza dihydropirymidynowa - usuwanie 5-fluorouracylu (zagrażająca życiu toksyczność leku u pewnych homozygot)
  • CYP 2D6 - aktywacja tamoksyfenu (homozygoty względem pewnej mutacji nie wytwarzają jednej z form aktywnych leku - endoksyfenu)
  • UDP glukuronozylotransferaza 1A1 - metabolizm irinotekanu (podwyższona toksyczność u homozygotycznych mutantów)

Oceny alleli obecnych u pacjenta (np. za pomocą technologii mikromacierzy) może być w przyszłości ważnym kryterium doboru leczenia onkologicznego (przykład: terapia raka piersi). Pole zainteresowania farmakogenomiki sytuuje się pomiędzy typowym wykorzystaniem markerów a klasycznymi badaniami genetycznymi.

Krytyka

Swoistość i czułość markerów jest bardzo różna; stosunkowo mała ilość została uznana za w pełni wiarygodne i pewne źródło wiedzy o chorobie (stopień 1-2 wg klasyfikacji LOE). Do tego nielicznego grona należą m.in. testy na receptory ER i HER2 w wypadku raka piersi. Studiowanie właściwości markerów nowotworowych jest prężnie rozwijającą się dyscypliną medyczną; zapewne w niedługim czasie nastąpi wiele zmian w wytycznych dot. prowadzenia terapii i nowych odkryć na tym polu. Niemniej w tym momencie istnieje szereg poważniejszych wątpliwości, które można odnieść do większości istniejących testów:

  • Prawidłowe stężenie markera nie wyklucza obecności nowotworu (zmienność osobnicza poziomu wyjściowego).
  • Umiarkowane podwyższenie markerów (szczególnie pochodzenia tkankowego) występuje w chorobach nienowotworowych.
  • Oznaczanie markerów ma znaczenie pomocnicze i nie może zastąpić pełnego badania klinicznego.
  • Na właściwe wnioski pozwalają jedynie stężenia markerów wykonywane seryjnie w określonych odstępach czasu i w tych samych warunkach testowania.

Przegląd markerów nowotworowych

Marker Nowotwór Komentarz
CEA Rak jelita grubego (głównie), Rak wątrobowokomórkowy, Rak trzustki, Rak żołądka, Rak płuca, Rak sutka, Rak rdzeniasty tarczycy, rak szyjki macicy, rak prostaty, rak pęcherza moczowego Podwyższony poziomu obserwuje się w marskości wątroby, u palaczy i przewlekłych procesach zapalnych. Oznaczany w przebiegu raka jelita grubego.
AFP Rak wątrobowokomórkowy, nienasieniakowe guzy jądra, niewielki wzrost w nowotworach żołądka i jelit Podwyższony poziom możliwy w różnych schorzeniach wątroby
β-hCG Choriocarcinoma, guzy zarodkowe jądra, neuroblastoma, nephroblastoma Diagnoza wymienionych nowotworów
NSE Rak drobnokomórkowy płuca, neuroblastoma Wykorzystywany czasem przy stawianiu diagnozy; są jednak inne, pewniejsze metody
PSA Rak gruczołu krokowego Antygen swoisty narządowo, ale występujący w różnych schorzeniach prostaty. Przydatny w monitorowaniu postępów choroby.
CA 15-3 Rak sutka Marker stosunkowo mało czuły i nieswoisty
CA 19-9 Nowotwory trzustki i dróg żółciowych, rak jelita Mało swoisty
CA 125 Rak jajnika, rzadziej rak nerki, płuca Inne przyczyny: stany zapalne w miednicy mniejszej, endometrioza, ciąża, u osób zdrowych - zmienność osobnicza
ER i PgR Rak piersi Bardzo istotne wskaźniki, określające zasadność hormonoterapii
HER2 Rak piersi Bardzo istony; rozstrzyga o zasadności terapii trastuzumabem i lapatinibem. Szczegóły: tutaj.
TdT Ostra białaczka limfoblastyczna Diagnoza przy białaczkach wywodzących się z limfocytów B.
uPA i PAI-1 Rak piersi Pewna wskazówka w ustalaniu prognozy świeżo zdiagnozowanych przypadków bez przerzutów do węzłów chłonnych
CA 72-4 Rak żołądka, rak piersi, rak jelita grubego Używany do wykrywania nawrotów raka żołądka; potencjalny cel dla leków: anatumomabu i minretumomabu.
antygen Thomsena-Friedenreicha Rak piersi, rak żołądka Poliglikan pozostający w sferze zainteresowania naukowców; w zdrowych komórkach zasłonięty resztami kwasu sialowego, ujawnia się w 90% nowotworów złośliwych. Za stymulację wytwarzania przeciwciał anty-T w zdrowych komórkach odpowiedzialna jest flora jelitowa. Możliwe zastosowanie w stawianiu prognozy (prawdopodobieństwo przerzutów) - jedną z funkcji antygenów jest wspomaganie adhezji. Potencjalny cel terapeutyczny.
Ras Rak jelita grubego Brak wystarczającej dokumentacji naukowej.
NMP22 Rak pęcherza moczowego Brak wystarczającej dokumentacji naukowej; większą specyficzność posiada badanie cytologiczne
Cyfra 21-1 Rak niedrobnokomórkowy płuca (głównie), rak żołądka, rak przełyku Fragment cytokeratyny 19; niewielka użyteczność kliniczna - podwyższony poziom w przebiegu wielu chorób miąższu płuc; ew. monitorowanie przebiegu
Białko Bence'a-Jonesa Szpiczak mnogi Wykorzystywane przy stawianiu odpowiedniej diagnozy
Markery proliferacyjne i białka cyklu komórkowego Rak piersi, Rak jelita grubego Zaliczamy do nich m.in. białka Ki67, cyklinę D, cyklinę E, p27, p21, kinazę tymidynową, topoizomerazę II, p53/abp53 oraz katepsynę D. Wszystkie nie posiadają należytej dokumentacji naukowej.
18q-LOH/DCC Rak jelita grubego Brak zasadności dokonywania analiz cytogenetycznych i badań immunohistochemicznych samego białka DCC
Tumor M2-PK Polipy i rak jelita grubego, Rak sutka, Rak nerki, Rak płuca, Rak trzustki, Rak przełyku, Rak żołądka, Rak szyjki macicy, Rak jajnika, Rak gruczołu krokowego W badaniach klinicznych. Także w połączeniu z innymi markerami.

Odchylenia w typowych badaniach laboratoryjnych wskazujące na proces nowotworowy

Choroby nowotworowe to rodzina ponad 100 różnorodnych schorzeń, które potrafią znacząco wpływać na funkcjonowanie organizmu jako całości. Z tego względu wyniki badań diagnostycznych (tutaj w szczególności: badań krwi) odzwierciedlają rozmiar tych zmian. Wyszczególnione analizy, ze względu na brak specyficzności i pośredni charakter dostarczanego dowodu, nie mogą być użyte do potwierdzenia raz postawionej diagnozy. Ich właściwa interpretacja musi opierać się na dogłębnej znajomości procesów fizjologicznych, które obrazują.

Substancja/ zjawisko Znaczenie
Beta-2-mikroglobulina Wzrost w przebiegu chłoniaków złośliwych.
Białko C-reaktywne (CRP) Wskaźnik procesu zapalnego, również wywołanego chorobą nowotworową lub autoimmunologiczną.
Cholesterol Często - stężenie poniżej normy.
Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) Nieswoisty wskaźnik nowotworów o agresywnym przebiegu. Negatywny czynnik prognostyczny w chorobach układowych (chłoniaki złośliwe, białaczki). Interpretacja zależy on rodzaju oznaczanego izoenzymu.
Fibrynogen Zwiększone stężenie w przebiegu niektórych nowotworów; zmniejszone w wypadku uszkodzeń wątroby i DIC.
Fosfataza kwaśna (PSAP) Podwyższony u 50% chorych na raka gruczołu krokowego.
Fosfataza zasadowa Zwiększone stężenie w patologiach wątroby (np. przerzuty nowotworowe) oraz układu kostnego (pierwotne nowotwory kości i przerzuty tam zlokalizowane). Wzrost również w wypadku cholestazy i zespołu paraneoplastycznego.
Gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP) Wzrost: patologie wątroby, szczególnie przy cholestazie.
Glukoza Hipoglikemia może być objawem wyspiaka trzustki lub pierwotnego nowotworu wątroby
Immunoglobuliny Diagnostyka szpiczaka mnogiego - patrz: proteinogram
Kalcytonina Marker raka rdzeniastego tarczycy
Katecholaminy Wydzielane nadmiernie przez guzy chromochłonne
Krzepnięcie krwi Zaburzenia krzepnięcia to najczęstsze powikłanie choroby nowotworowej. Guzy lite sprzyjają powstawaniu zatorów i wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu. Białaczki i chłoniaki mogą powodować trombocytopenię i oraz inne zmiany patofizjologiczne.
Kwas moczowy Pomaga w wykryciu białaczek i zespołu ostrej lizy guza
Morfologia krwi Erytrocytoza wskazuje na choroby proliferacyjne szpiku, raka wątroby i nerki. Leukopenia występuje w wypadku różnych chłoniaków, w ziarnicy złośliwej oraz grasiczaka.
OB Niespecyficzny wskaźnik procesu zapalnego; szczególnie wysokie wartości m.in. w wypadku szpiczaka mnogiego i makroglobulinemii Waldenströma
Proteinogram (zmiany w poszczególnych frakcjach) Hipoproteinemia może być oznaką kacheksji lub obfitego krwawienia; wzrost frakcji beta/gamma-globulin notuje się w paraproteinemiacd lub w przebiegu zespołu paraneoplastycznego.
Sód Hiponatremia to konsekwencja biegunek, wymiotów i masywnych obrzęków ciała. Rakowi drobnokomórkowemu płuca i nowotworom mózgu towarzyszy często zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH); zatrzymanie nadmiernych ilości wody wpływa na spadek stężenia elektrolitów.
Tyreoglobulina Uznany marker raka pęcherzykowego i brodawkowego tarczycy
Wapń Hiperkalcemia jest najczęstszym zaburzeniem metabolicznym w chorobach nowotworowych. Objaw obecny szczególnie w raku piersi, szpiczaku mnogim, raku płuc, jelita grubego i prostaty.
Żelazo W wypadku niedokrwistości należy ustalić przyczynę, którą może być choroba nowotworowa. Krwawienie wewnętrzne, hipersyderemia, anemia hemolityczna to niektóre z jej prawdopodobnych objawów.

Pokaż ten artykuł na Wikipedia.pl

Tekst udostępniany na licencji Creative Commons: uznanie autorstwa, na tych samych warunkach, z możliwością obowiązywania dodatkowych ograniczeń. Zobacz szczegółowe informacje o warunkach korzystania.
Zasady zachowania poufności. O Wikipedii. Korzystasz z Wikipedii tylko na własną odpowiedzialność. Materiał pochodzący z Wikipedii został zmodyfikowany poprzez ograniczenie liczby przypisów. Wikipedia® is a registered tradmark of the Wikimedia Foundation.

Kategorie dla tego artykułu